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化學藥品創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求

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為鼓勵創新，加快新藥創制，滿足公眾用藥需求，國家局發布了《關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號,以下簡稱50號公告），實行臨床試驗默許制以及pre-IND溝通流制度。自50號公告實施以來，符合要求的創新藥I期臨床試驗申請均得到了快速審評。

對于I期臨床試驗申請，為了保障受試者的安全，藥學審評通常重點關注與安全性相關的問題，例如雜質、穩定性、無菌制劑生產條件和除菌/滅菌方法、以及臨床前動物安全性評價試驗與后續人體臨床試驗所用樣品的質量可比性等。國家局發布的《新藥I期臨床試驗申請技術指南》（2018年第16號）對相關藥學研究內容和資料提交要求已經進行了闡述，但是審評中發現部分創新藥I期臨床試驗申請仍然存在一些與上述安全性內容相關的藥學問題。為了更好地實施國家局50號公告，促進創新藥的研究和開發，本技術要求對創新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題進行總結，以供申請人參考。

一、關于樣品試制

共性問題：提供的樣品試制信息非常有限，處方工藝信息（特別是涉及復雜原料藥或者復雜制劑時）過于簡單。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術指南》相關要求提供原料藥和制劑的生產商、生產地址和處方工藝信息，匯總關鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩定性研究、臨床研究（如已制備）等批次）的試制信息、關鍵項目的批分析數據等。

對于復雜原料藥（例如多肽、小分子核酸、聚合物產品、含多個手性中心、含發酵工藝或者天然來源等藥物）、復雜制劑（例如微球/微乳/脂質體、膠束、透皮制劑、吸入制劑等）、復雜給藥途徑（例如制備成混懸液、乳液或者凝膠通過皮科、眼科和耳用等局部給藥）以及復雜藥械組合產品，應注意對重要的生產步驟、設備和工藝參數等進行較為詳細的描述。對于無菌制劑，應對無菌生產條件和除菌/滅菌方法等進行較為詳細的描述，并且提供無菌保障措施。

鑒于國內目前臨床試驗申請為60天默許制，I期臨床試驗申請如果研究資料符合要求通常可快速開展臨床試驗，建議申報I期臨床試驗時（特別是涉及復雜原料藥和制劑、復雜給藥途徑、藥械組合產品時）在擬定的臨床樣品制備地點至少完成1批樣品的制備，并且提供相關的試制信息、檢驗報告。如果擬定的臨床樣品制備地點與申報I期臨床試驗注冊批次樣品制備地點不同，注意對生產地址、設備、批量等不同可能影響產品質量橋接的風險進行評估，并且必要時在申請pre-IND溝通交流時提前與監管機構進行相關溝通。

二、關于質量標準和分析方法

共性問題：僅簡單提供質量標準，缺少提供部分關鍵項目的分析方法、未提供關鍵項目分析方法必要的驗證信息。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術指南》相關要求研究并制定臨床試驗樣品質量標準，以表格形式提供相關檢測項目和可接受限度要求。注意提供關鍵項目（例如有關物質、殘留溶劑、金屬催化劑殘留、致突變雜質、溶出度/釋放度、含量等）的具體分析方法，以及必要的方法學驗證信息（例如至少包括專屬性、靈敏度等）。

提供關鍵研究批次（包括用于安全性研究、穩定性研究、臨床研究（如已制備）等批次）的檢驗報告。

三、關于雜質研究和控制

共性問題：未進行雜質譜分析或者分析過于簡單，缺少對生產過程中用到的有毒有害試劑、金屬催化劑等殘留雜質的匯總分析。樣品中的雜質記錄不夠詳細，提供的檢驗信息中僅簡單說明合格、未提供具體檢測數據。未分析說明雜質限度擬定的初步依據。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術指南》相關要求進行雜質研究并提供雜質譜分析信息。注意對產品中的工藝雜質、降解雜質、無機雜質/金屬催化劑雜質、殘留溶劑等進行匯總分析。同時，如果申報的原料藥合成步驟較短，應注意加強對起始物料中可能引入雜質的研究和分析。

雜質記錄方式可參照ICH Q3A/Q3B，對于已鑒定結構的雜質按照單個已知雜質分別列出檢驗結果，未鑒定結構但固定出現的雜質按照相對保留時間列出檢驗結果，以便于樣品之間雜質水平的橋接。提供的樣品檢驗信息中應明確給出雜質的具體檢測數據。

對于樣品中實測值較高的雜質，應進行相關的安全性分析，并且在申報資料的藥學及藥理毒理部分中同時分別提交雜質限度擬定的安全性分析資料，包括安全限度的計算方式及確定依據。臨床研究樣品的雜質水平不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應的雜質水平。

四、關于致突變雜質^（*）研究

共性問題：未進行致突變雜質分析，或者對于潛在的致突變雜質僅憑經驗簡單分析和界定為不具有致突變性。僅說明致突變雜質含量符合要求，未提供具體的分析方法以及必要的方法學驗證信息、檢測數據等。

一般性要求：參照ICH M7指導原則對藥品（包含起始物料制備）中的相關工藝雜質（例如起始物料、中間體、副產物）、降解產物和有毒有害試劑等的潛在致突變性進行初步分析和研究。建議參照ICH M7采用（Q）SAR方法對結構已知的全部雜質進行預測和篩查。對于ICH M7中1類、2類雜質，應結合臨床試驗方案控制其不超過特定的可接受限度或者TTC值。臨床試驗樣品中的致突變雜質水平需符合要求，保證臨床試驗階段受試者的安全。

以表格的形式匯總提供潛在致突變雜質研究分析信息、檢測結果或者相關的控制策略。同時，提供致突變雜質檢測的分析方法以及必要的方法學驗證資料。

?（*注：《新藥I期臨床試驗申請技術指南》中描述為“遺傳毒性雜質”，本技術要求中根據ICH M7指導原則相關中文譯稿修訂描述為“致突變雜質”（MutagenicImpurities））

五、關于穩定性試驗

共性問題：提供的穩定性試驗信息非常有限，不足以支持藥品質量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求。對于注射劑以及一些具有特殊使用要求的制劑，未提供臨床配伍穩定性的研究資料。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術指南》相關要求開展藥品穩定性試驗并提供相關研究資料。應提供至少1批代表性批次（例如安全性研究批次、臨床樣品制備地點制備的樣品）、以及支持性研究批次（例如開發批次）的穩定性研究數據，同時提供后續的穩定性試驗研究方案；對于不穩定的產品一般應盡可能提供多批次樣品的穩定性研究數據。提供的穩定性研究數據以及后續的穩定性試驗方案應能夠支持藥品質量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求。另外，需明確臨床樣品擬定的貯藏條件。

對于臨床試驗中需要進行配伍使用（例如注射劑）或者有特殊使用要求的制劑，一般應提供相關配伍穩定性試驗或者使用中穩定性試驗的初步研究結果，試驗中注意關注配伍過程中新產生雜質的安全性以及注射劑不溶性微粒等情況。

六、關于安慰劑

共性問題：未說明臨床試驗中安慰劑的擬使用情況。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術指南》中相關要求，如臨床試驗方案中需使用安慰劑，應提供安慰劑的生產廠、處方工藝信息（如適用）、質量控制等研究資料。同時，安慰劑需進行必要的穩定性試驗考察（如微生物限度、無菌）。

七、關于輔料和包材

共性問題：使用到全新的輔料和包材，但未提供相關的資料。

一般性要求：參照《新藥I期臨床試驗申請技術指南》中相關要求，I期臨床試驗申請時，對于國內外制劑中尚未使用過的全新輔料，以及新材料、新結構、新用途的包材，需按照相關文件要求進行關聯申報或者將輔料、包材的研究資料隨制劑一并提交。

上述問題為創新藥I期臨床試驗申請中藥學常見問題，建議申請人在研發和申報注冊過程中予以關注。此外，根據國家局50號公告，申報I期臨床試驗之前需進行pre-IND溝通交流，在此也建議申請人，如果新藥研制過程中存在與上述安全性內容相關的問題或者疑問，可充分利用pre-IND溝通交流平臺，提前與監管機構進行針對性的溝通交流。

參考文獻：

（1）《國家藥品監督管理局關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號）；

（2）《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》（2018年第74號）；

（3）《新藥I期臨床試驗申請技術指南》及《化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表》（國家局2018年第16號）；

（4）創新藥藥學研究的階段性考慮，張寧，王亞敏，陳震，《中國藥學雜志》（2014年9月第49卷第17期）；

（5）Guideline on the requirements for the chemical and pharmaceuticalquality documentation concerning investigational medicinal products in clinicaltrials.（EMA）

（6）Guidance for Industry Content and Format of Investigational New DrugApplications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized,Therapeutic, Biotechnology-derived Products.（FDA）

（7）Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex ProductsUnder GDUFA Guidance for Industry. （FDA）

（8）ICH Q3A（R2）-Impuritiesin new drug substances.

（9）ICH Q3B（R2）-Impuritiesin new drug Products.

（10）ICH M7（R1）-Assessmentand control of DNA reactive（mutagenic）impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

化學藥品Ⅰ期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表（修訂版）

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1.基本信息

2.原料藥信息

3.制劑信息

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附1-1

原料藥批分析數據

附1-2

制劑批分析數據

*對于有關物質數據的提供，已鑒定結構的雜質按單個已知雜質分別列出檢測結果，未鑒定結構但固定出現的雜質按相對保留時間分別列出檢測結果。

* 對于復雜原料藥，需列出主要生產設備。

請對臨床批樣品予以標注。

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附1-3

雜質譜分析

以表格形式列出已鑒定的雜質結構，說明其來源及相對保留時間，并結合工藝說明是否存在潛在的致突變雜質。

對于潛在的致突變雜質，應提供初步的控制策略。