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為指導我國皮膚外用化學仿制藥研發，提供可參考的技術標準，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》（見附件）。根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布，自發布之日起施行。

特此通告。

國家藥品監督管理局藥品審評中心
2021年3月3日?

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?皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）

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一、概述

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皮膚外用藥是一類作用于皮膚發揮局部或全身治療作用的制劑，劑型包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、水劑及洗劑等，其中軟膏劑、乳膏劑及凝膠劑處方組成復雜，多為半固體制劑，具有多相、熱力學不穩定等特點【5】。本指導原則僅針對局部給藥、局部起效的皮膚外用化學仿制藥。

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本指導原則結合皮膚外用化學仿制藥的制劑特點，提出仿制藥開發過程中藥學研究、非臨床研究和生物等效性研究的技術要求，旨在為該仿制藥的研發提供技術指導。涉及的一般性問題可參照已發布的相關指導原則執行。

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本指導原則僅代表藥品監管部門目前對于該類制劑的觀點和認識。在符合現行法規的要求下，可采用橋接的研究【21-25】方法???，建議提供詳細的研究資料或與監管機構溝通。

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二、整體研究思路

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研究者應全面了解已上市皮膚外用藥品的國內外上市背景、安全性和有效性數據、上市后不良反應監測數據，評價和確認其臨床價值。

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研究者應當按照國家局發布的《化學仿制藥參比制劑遴【4】選與確定程序》選擇參比制劑。

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該類制劑處方工藝較為復雜，應基于產品特征，采取逐步遞進的對比研究策略，首先進行仿制藥與參比制劑藥學全面對比研究，并在非臨床安全性研究的基礎上，進行臨床等效性研究。

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三、處方工藝研究

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（一）處方

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在處方開發過程中，應結合參比制劑的質量研究概況分析，以產品的關鍵質量屬性（CQAs）為考察指標，對輔料的種類和用量進行充分的篩選研究。

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一般認為，仿制藥與參比制劑的輔料種類（Q1）及用量（Q2）的基本一致（輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的?95%-105%，如對于參比制劑中含量為??????? 2%(w/w)?的?輔料?，?仿制?藥?的允?許?范圍為1.9%-2.1%(w/w)），會有助于保證仿制藥與參比制劑質量的一致性【10，11，21】。故建議研究者通過查閱參比制劑說明書、專利、文獻及適當的處方解析手段，對參比制劑的處方進行分析，并在此基礎上對處方進行科學、合理的開發，以使仿制品與參比制劑的輔料種類及用量盡可能一致。

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軟膏劑、凝膠劑：該類制劑采用均相基質，需注意分析與參比制劑基質類型的差異性，原則上不應改變基質的類型；尤其需要注意可能影響活性物質溶解度、熱力學活性或生物利用度的輔料（如溶媒、表面活性劑）種類和用量一致【21】。

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乳膏劑、乳劑：該類制劑基質一般由油相和水相組成，需關注與參比制劑的處方差異。原則上應選用與參比制劑類型一致的輔料和處方配比（如關鍵處方因素：表面活性劑和油水相的配比等），并對工藝條件及關鍵工藝參數的合理性進行考察。

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對主藥呈混懸狀態的局部外用制劑，應結合參比制劑的粒徑與粒徑分布、晶型等指標，對仿制藥的上述指標進行研究和控制，并通過體外釋放和體外透皮試驗等手段來確認與參比制劑制劑質量的一致性。

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需注意關注輔料對皮膚透過作用的影響，如基質特性、親脂性溶媒、表面活性劑對皮膚角質層細胞通透性的影響等。對于處方中添加了透皮吸收促進劑的產品，應首先考察其添加的合理性和必要性；其次著重考察透皮吸收促進劑的種類和用量選擇的依據，并提供相應的研究資料，關注其對安全性和有效性的影響。

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需闡明處方中抑菌劑、穩定劑和抗氧劑等輔料的加入理由，提供其用量篩選研究的資料【10,19】。

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（二）生產工藝

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鑒于皮膚外用制劑的復雜性，生產工藝對制劑的質量影響較大，建議參考?ICH Q8、ICH Q9?相關要求，對影響關鍵質量屬性的工藝步驟及參數進行充分的研究，以確保產品達到與參比制劑一致的質量水平【1,2】。

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1.工藝研究

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軟膏劑、凝膠劑：需注意對原料的預處理工藝（如微粉化處理）、加入方式及分散手段等進行研究，以保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含量均勻性等關鍵質量指標的一致。

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乳膏劑、乳劑：需對物料加入的順序、溶解溫度、乳化、剪切速度及混合時間等關鍵工藝參數進行研究，以保證與參比制劑的質量一致性。

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2.批量

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注冊批樣品應在商業化生產線上生產，批量應符合以下要求：

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乳膏劑/軟膏劑/凝膠劑：注冊批樣品批量參照發布的《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求（試行）》執行。

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外用溶液劑：注冊批樣品批量參照發布的《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求（試行）》中“2.注射劑/局部用無菌制劑（眼用和耳用制劑）”批量執行。

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四、原輔包質量控制

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（一）原料藥

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制劑生產商需結合制劑質量的要求，根據國內外相關指導原則和國內外藥典標準，對原料藥的質量進行充分研究與評估，制定合理的內控標準，以保證制劑的質量。

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對于原料藥以混懸形式存在于制劑產品中的藥物，應對其晶型、粒度分布等加以充分研究及控制，以使仿制品達到和參比制劑的質量一致。

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（二）輔料

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對某些大分子聚合物等關鍵性輔料，應結合其修飾基團種類、數量、聚合度、分子量分布等特性指標加以控制，同【6】時對批次、供應商等可能會影響質量的因素也應予以關注??。

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輔料應符合現行版中國藥典要求。中國藥典未收載的輔料可按美、歐、日等藥典標準加以要求。國內外藥典均未收載的非關鍵性外用藥輔料，可以參考化妝品、食品標準制定相應的符合藥用要求的內控標準。

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（三）包材

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應根據參比制劑所用包材和產品特點選擇合適的包裝材料。

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原則上，所選擇內包材在對產品保護性、功能性方面，應不低于參比制劑所用包材。需根據產品及包材的具體情況，進行必要的相容性研究。應根據產品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。

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直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家藥品監督管理局頒布的現行版包材標準。

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五、質量研究與控制

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（一）應根據產品特性和相關技術指導原則科學設計試驗，提供充分的研究資料與文獻，以證明仿制產品的質量是均一可控的，且能達到與參比制劑的質量一致。

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（二）根據參比制劑的質量概況（QTPP）確立仿制藥的關鍵質量屬性（CQAs）。

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皮膚外用制劑的?CQAs?一般包括但不限于以下項目：外觀、混懸藥物的晶型、粒度分布、液滴粒徑、流變特性、pH值、黏度、含量均勻度、微生物限度、有關物質、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無菌（用于燒傷（除輕度?I°或?II°外）或嚴重創傷的無菌制劑）以及體外釋放試驗（IVRT）和體外透皮試驗（IVPT）等【13-15，21】。

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1.晶型

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原料藥的晶型影響到藥物的溶解速度，對制劑的制備、釋藥和穩定性均有著顯著的影響。應對仿制品的晶型、制備過程和穩定性研究中的轉晶現象加以研究，并闡明晶型變化可能對藥物的安全性和有效性的影響。

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2.粒度分布和液滴粒徑【14，15,21】

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藥物在混懸狀態下，粒徑及其分布對藥物的溶解度、釋放速率可能會有較大的影響。如果可能，應采用多種方法進行粒度分析，與參比制劑進行對比，提供代表性的影像圖片，并在穩定性研究過程中考察粒度微觀形態的變化。

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乳膏劑、乳劑產品為包含油/水兩相的熱力學不穩定體系，制劑的液滴粒徑等指標反映了處方工藝的合理性，并可能會影響到藥物的釋放性能和透皮性能。建議對仿制品與參比制劑的液滴粒徑進行全面的對比研究，并在穩定性研究中考察液滴粒徑的變化趨勢。

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3.流變學【14，15,21】

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應對仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應力與剪切速率的完整流動曲線，屈服應力和蠕變試驗、線性粘彈性響應）進行對比研究。

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4.黏度

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應按中國藥典通則要求，對仿制品與參比制劑的黏度進行對比研究。

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5.體外釋放試驗

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半固體藥物在體外釋放的程度和速度是制劑性能的綜合體現，主要用于外用產品的藥學質量控制，也可用于藥品開發過程中處方工藝的篩選研究。

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體外釋放試驗建議參考國內外相關文獻與指導原則（見參考文獻13、15、18、21、22、23）開展相關研究工作。

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6.體外透皮試驗

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體外透皮試驗的設計目的是模擬外用藥物在生理條件下的透皮過程，以反映外用制劑的質量。

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體外透皮試驗可參考國內外相關指導原則（見參考文獻13、15、21、22、23）開展相關研究工作。

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7.有關物質【12】

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重點對制劑的降解產物進行研究。應根據產品的質量特點，按照相關指導原則以及國內外藥典標準情況，科學合理地選擇有關物質的檢查方法，并提供規范的方法學驗證資料。結合指導原則的要求，參考參比制劑的研究信息和國內外藥典收載的雜質信息，制定合理的有關物質限度。

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（三）應對仿制品與參比制劑進行全面的質量對比研究（包括晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、流變特性、黏度、含量均勻度、pH?值、有關物質等關鍵質量指標），并提供體外釋放對比試驗和體外透皮對比試驗，以證明二者質量的一致性。原則上應提供多批次參比制劑的質量對比研究數據。

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六、穩定性研究【3,7-9,16,17,20】

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皮膚局部外用藥的穩定性研究一般包括影響因素試驗、加速試驗、長期試驗和使用中的穩定性試驗，其中多數皮膚外用藥的加速試驗條件宜直接采用溫度30℃士?2℃、相對濕65%士?5%的條件進行試驗。對采用半滲透性容器包裝的制劑，應根據國內穩定性指導原則要求，采用低濕度條件進行穩定性考察。對在低溫下制劑形態可能會變化的產品（如乳膏劑等），建議開展低溫和凍融試驗。可根據外用制劑的臨床使用特點和需求，有針對性地開展外用藥物的使用中的光穩定性試驗。

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對于藥物以混懸形式存在的軟膏劑、凝膠劑等半固體制劑，建議考察穩定性過程中晶型、粒度及粒度分布的變化；對多相熱力學不穩定體系，如乳膏劑、外用乳劑等，建議考察放置過程中液滴大小的變化和融合情況；并承諾在有效期末進行與參比制劑的全面的質量對比研究。對處方中的抗氧劑，建議在穩定性研究中定量地考察其變化趨勢。

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七、非臨床評價

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對于皮膚外用仿制藥，在非臨床研究階段通常應以參比制劑為對照，進行皮膚刺激性試驗和皮膚過敏試驗，以提示在安全性方面與參比制劑的一致性。必要時可能還需要采用相關動物（如小型豬）進行皮膚局部藥代動力學和系統暴露量比較研究。

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八、生物等效性評價

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局部皮膚外用仿制藥的生物等效性評價，應基于仿制品與參比制劑在藥學、非臨床、臨床方面的全面對比研究數據進行綜合評價。臨床對比研究的程度應基于局部藥物制劑的復雜程度、質量和非臨床對比研究等情況，開展相應的臨床對比研究，以支持等效性評價。

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1.外用溶液劑（真溶液型）：對于外用真溶液劑型的仿制藥，如果仿制藥與參比制劑的輔料種類（Q1）和用量（Q2）均一致；且至少三批仿制藥與多批參比制劑的關鍵質量屬性（CQAs）達到一致，則可提出豁免臨床試驗的申請。

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2.混懸型溶液劑、半固體制劑（如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等）：

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（1）應在充分質量對比研究并證明仿制藥的質量與參比制劑質量一致的基礎上，再進一步開展臨床等效性研究和評價。

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（2）如有充分的依據證明仿制藥與參比制劑的?Q1?和Q2?一致，且質量也一致（Q3）的情況下，可基于國外先進監管機構對該具體品種的生物等效性指南（如?FDA?發布的Guidance on Acyclovir Cream）的相關要求，開展必要的臨床研究，如研究者提出豁免的申請，應說明理由并提供支持性研究證據。

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（3）如基于現行公認的藥學研究技術，Q1?和?Q2?方面仍難以做到完全一致，但可達到?Q3?一致的前提下，應開展臨床等效性試驗以證明仿制藥與參比制劑之間的臨床等效性。

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3.對于含皮質類固醇激素的外用制劑，可采用皮膚變白試驗（skin blanching study）（體內藥效方法）來比較仿制藥與參比制劑之間的一致性。只有當藥物效應對用藥劑量的變化有足夠的靈敏度，足以檢測出兩種藥品的不同之處時，方可選擇此方法。

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4.對于局部作用的藥物可能會導致全身暴露，且存在一定的全身不良反應風險時（如皮質類固醇激素類產品等），應首先開展仿制藥與參比制劑之間人體?PK?對比試驗，比較二者在系統暴露方面的一致性，以支持其系統吸收相關的安全性評價。

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5.藥品說明書的擬定

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研究者需檢索并追蹤參比制劑說明書更新情況，參照參比制劑最新版說明書，擬定仿制藥說明書。

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九、參考文獻

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1.ICH Q8: Pharmaceutical Development.August, 2009

2.ICH Q9: Quality Risk Management, 2005

3.ICH Q1A: Stability Testing of New DrugSubstances and Products. 2003

4.國家藥品監督管理局藥品審評中心《化學仿制藥參比

制劑遴選與確定程序》（2019?年?11?月）

5.中國藥典?2015?年版四部，通則?0109?軟膏劑、乳膏劑，

通則?0114?凝膠劑，通則?0115?散劑，0117?搽劑

6.CDE:?常?用藥?用?輔料?數?據庫?（?http://www.cde.org. cn/drugInfo.do?method=init&frameStr=1）

7.國家食品藥品監督管理總局：總局關于發布化學藥品

新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（2016?年第?80?號）

8.國家食品藥品監督管理總局.《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》（2015?年第?3?號）

9.中國藥典?2015?年版四部，通則?9001?原料藥物與制劑

穩定性試驗指導原則。

10.USA, 21 CFR§314.94.

11.FDA: Guidance For Industry: ANDASubmissions-Refuse-to-Receive Standards. December 2016

12.FDA: ANDA Submissions-Refuse-to-Receivefor lack of Justification of Impurity Limits Guidance For Industry. August 2016

13.USP42 General Chapters <1724>:Semisolid drug products-performance tests.

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15.FDA: Draft Guidance on Acyclovir,December 2016

16.FDA: Guidance for Industry: ANDAsStability Testing of Drug Substances and Products. June 2013

17.FDA: Guidance for Industry: ANDAs:Stability Testing of Drug Substances and Products -Questions and Answers. May2004

18.FDA: SUPAC-SS: Nonsterile SemisolidDosage Forms; Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, andControls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation.May 1997.

19.EMEA, CPMP: Note for guidance oninclusion of antioxidants and antimicrobial preservatives in medicinalproducts. January 1998

20.EMA, CPMP: Note for guidance on in-usestability testing of human medicinal products. September 2001

21.EMA, CHMP: Draft guideline on qualityand equivalence of topical products. December 2018

22.PMDA:局所皮膚適用製剤（半固形製剤及び貼付剤）?の処方変更のための生物學的同等性試験ガイドラインについて。2010?年?11?月

23.PMDA:?局所皮膚適用製剤（半固形製剤及び貼付剤）の処方変更のための生物學的同等性試験ガイドラインQ&A。2010?年?11?月

24.PMDA:局所皮膚適用製剤の後発醫薬品のための生物學的同等性試験ガイドライン

25.PMDA:局所皮膚適用製剤の後発醫薬品のための生物學的同等性試験ガイドライン?Q&A

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